如何快速从海洋环境中找到新的自然产物？药物发现新途径
微生物天然产物是现代药物的重要组成部分，包括许多抗生素和抗癌药物，目前临床上使用的抗生素中，约三分之二来源于微生物天然产物。然而，传统先从环境中培养微生物，再从中提取活性化合物面临着诸多挑战，目前可培养的微生物不到1%，验室条件下许多生物无法表达目标化合物等。最近，Nature上一项新的研究提出了一种全新的方法，利用小分子原位树脂捕获技术，直接从环境中吸附天然产物，绕过了微生物培养的瓶颈。
原位树脂捕获技术（SMIRC）的核心是HP-20的吸附树脂，具有广泛吸附能力，它能够高效捕获海水中的小分子代谢物，包括微生物分泌的抗生素、信号分子和防御性化合物等。
SMIRC的关键优势在于无需实验室培养微生物，直接从环境中捕获化合物，可以适用于复杂生态系统，还可以检测低丰度分子等。
研究团队在美国加利福尼亚州的不同海洋环境，包括海草床、潮间带和深海沉积物等，部署小分子原位树脂捕获装置。研究人员将100克经过预处理的树脂封装在120微米尼龙网中，固定于木质绣花圈内，直接部署在海洋环境中，成功捕获了多种天然产物，平均每100克树脂可获得54.2±6.1毫克提取物。
为提高微生物产物的产量，研究人员还开发了改良方法，将树脂嵌入琼脂基质中，这种方法不仅能够吸附环境中的化合物，还能支持原位微生物生长。在圣地亚哥米申湾海草床的部署显示，添加琼脂会导致提取物的化学谱图发生变化，并检测到新的主要峰，从中分离得到α-吡喃酮类化合物aplysiopsene A。
为了验证该方法的应用广度，研究团队在卡布里洛州立海洋保护区进行了更大规模的部署，结果显示，在不添加琼脂的情况下，每次部署2-8天平均可获得177.1毫克提取物，部分样品甚至超过300毫克/100克树脂，高分辨率质谱分析显示这些提取物具有极高的化学复杂性，预示着大量新颖化合物的存在。
图：SMIRC 在Zostera marina草甸（圣地亚哥米申湾）中的部署，提取物分析、化合物鉴定和原位微生物生长🔽
A从左到右：在用 Nitex 网和绣花箍封闭之前活化的 HP-20 树脂、SMIRC 部署、提取前回收的树脂、在 MeOH 中浓缩的提取物。B树脂提取物的 UV 360 色谱图和相应的微分馏生物测定（20 分钟内收集了 80 个级分），热图显示大肠杆菌LptD4123的生长抑制（OD 650，红色=无生长，绿色=相对于对照 100% 生长）。蓝色箭头：活性峰的紫外光谱（7.6 分钟）。活性化合物的质谱显示硫酸盐的损失。C 1 H NMR（500 MHz）和黄酮类金圣草醇（硫酸金圣草醇的降解产物）的结构。D 在同一位置部署的琼脂包埋树脂（原位培养）提取物的 UV 360 色谱图显示了一个额外的峰（红色箭头）。E从琼脂/树脂峰（红色箭头）分离的海蓬子A的结构和质谱图。F在琼脂/树脂基质上生长的粉色菌落。UV（紫外）、calcd（计算值）、OD（光密度）。
小分子原位树脂捕获技术绕过了微生物培养和基因激活的难题，为天然产物发现提供了全新路径，这项研究不仅揭示了海洋微生物巨大的化学多样性，也为药物开发和生态学研究开辟了新方向。
❓思考题：小分子原位树脂捕获技术技术的核心是什么？
A.通过基因编辑激活微生物的沉默基因
B.用吸附树脂直接从环境中捕获天然产物
C.利用纳米机器人收集海洋微生物
D.通过人工培养所有微生物来提取化合物
参考答案：（点击查看）
B.
解析：小分子原位树脂捕获使用HP-20树脂直接从海水或沉积物中吸附小分子化合物，无需先培养微生物，突破了传统方法的限制。
致谢：Alexander Bogdanov、Mariam N. Salib、Alexander B. Chase、Heinz Hammerlindl、Mitchell N. Muskat、Stephanie Luedtke、Elany Barbosa da Silva、Anthony J. O’Donoghue、Lani F. Wu、Steven J. Altschuler、Tadeusz F. Molinski、Paul R. Jensen， Small molecule in situ resin capture provides a compound first approach to natural product discovery. Nature Communications，2024； 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-49367-x