海洋生物的天然抗生素，防御素如何防御细菌和病毒？
海洋生物的防御素是一类天然抗菌肽，广泛存在于鱼类、贝类和其他海洋生物中，它们不仅能杀死细菌和病毒，还能调节免疫系统，它们是如何防御细菌和病毒的呢？
海洋防御素如何对抗细菌和病毒？
防御素是一类小分子蛋白质，通常由18-45个氨基酸组成，富含正电荷和疏水残基，它们的结构通常由3对二硫键稳定，形成紧凑的三维结构。这种结构使得防御素能够牢固地结合细菌的细胞膜或关键分子如脂质II，从而破坏细菌的生存环境。
防御素最早在人类和哺乳动物的免疫细胞中被发现，但后续研究发现，海洋生物的防御素更为多样，并且具有更强的抗菌活性。根据结构的不同，防御素可分为两大类，分别为顺式防御素和反式防御素。顺式防御素主要存在于无脊椎动物，如贝类、虾蟹和植物中，例如牡蛎的Cg-Defh1和贻贝的MGD-1。反式防御素包括大防御素和β防御素，主要存在于脊椎动物，如鱼类、鲸类等。
这些防御素作用并不完全相同，但基本都是能增强宿主的免疫力。例如，牡蛎防御素Cg-Defh1能通过结合细菌细胞壁的脂质II，阻断细胞壁合成，从而杀死耐药性细菌，如金黄色葡萄球菌等，实验测量其最小抑菌浓度可低至0.5-5 μM。
至于防御素如何杀死细菌，主要包含2种机制，一种事直接破坏细胞膜，一种是抑制细胞壁合成。破坏细胞膜方面，由于防御素带有正电荷，它们能迅速吸附到带负电的细菌膜上，形成孔洞，导致细胞内容物泄漏，最终杀死细菌。一些防御素如真菌防御素Plectasin，能结合细菌细胞壁合成的关键分子脂质II，阻止细菌生长。
例如，牡蛎的Cg-BigDef1能形成类似“纳米网”的结构，直接捕获并杀死细菌，破坏细胞膜；牡蛎防御素Cg-Defh1能通过结合细菌细胞壁的脂质II，阻断细胞壁合成，从而杀死耐药性细菌，如金黄色葡萄球菌等。
防御素不仅仅只有防细菌的功能，还能防病毒。例如，石斑鱼β防御素（EcDefensin）不仅能杀死细菌，还能抑制石斑鱼虹彩病毒的复制，使病毒载量降低70%，可作为疫苗佐剂，增强鱼类对神经坏死病毒的免疫力；石斑马鱼β防御素2（zfBD2）能显著降低血症病毒的感染率。这些发现对水产养殖业具有重要意义，未来可能用于开发抗病毒药物。
此外，防御素海可以调节免疫系统。比如，人类β防御素能吸引单核细胞和肥大细胞，增强炎症反应。而海洋生物一样，鳕鱼Defb能使免疫细胞的吞噬能力提升60%，帮助鱼类更快清除病原体。
图：防御素的结构特点和分类🔽
防御素组包含两个超家族:顺式防御素和反式防御素。顺式防御素包括C6防御素和C8防御素。代表性的C6防御素是来自犬微孢菌(PDB:2Lr5)的微孢菌素。来自植物烟草(PDB:1MR4)的NaD1是一种典型的C8防御素。反式防御素分为大防御素、a防御素、a-防御素和0-防御素。促生长抑素A(PDB:2rng)、hBD-1(PDB:i)、HD6(PDB:3te)和RTD-1a(PDB:22IV) 分别来自三叉蛇、智人、智人和猕猴。 所有结构在N 端为蓝色，在C端为红色。二硫键以黄色显示，虚线为非保守的二硫键。
❓思考题：海洋防御素主要通过哪种方式杀死细菌？
A.让细菌“饿死”
B.破坏细菌的DNA
C.在细菌膜上打孔或阻止细胞壁合成
D.让细菌互相攻击
参考答案：（点击查看）
C.
解析： 防御素通常带正电荷，可以吸附到细菌膜上形成孔洞，导致细菌死亡。部分防御素，如牡蛎的Cg-Defh1还能结合脂质II，阻止细菌细胞壁合成。
当然，文章最后也提到这些海洋防御素开发医用抗生素的问题，目前，许多传统抗生素正在失效，抗生素耐药性已成为现代医学的重大挑战。研究建议将防御素与现有抗生素结合，提高抗生素的穿透力。实验显示，这种偶联物对耐药菌，如铜绿假单胞菌的杀菌效果可提高10倍。
参考：Structure, function, and therapeutic potential of defensins from marine animals。https://doi.org/10.1016/j.fsi.2025.110365